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2024/10/12
技术共探丨药物质量控制中的蒙脱石结构表征及其杂质定性定量分析研究（下）
2022年05月05日
上期「技术共探」讲到蒙脱石制剂的广泛应用，使得它的相关杂质分析研究也成为保障相关药品安全性与有效性的重要一环，并就蒙脱石的质量控制、质量研究难点、晶型研究进行了详细的介绍。
本期，我们将继续踏上探索之旅，从蒙脱石鉴定分析、伴生杂质矿物分析、结晶性分析各层面进行深度剖析，并提出杂质定量研究的三种重要方法。
上篇回顾
PART 4
蒙脱石质量控制全程分析
4.1 蒙脱石鉴定分析
蒙脱石主要提取自膨润土矿，是自然地质生成条件下生成的物质。在伴生杂质矿物的同时，也会伴生其他层状硅酸盐粘土矿物。因此针对它的研究，需要获得一套高质量的XRD谱图来作为该矿物定性和定量分析的基础。常见的有自然定向片(N)，乙二醇饱和片，550℃加热片。
乙二醇饱和片不会破坏蒙脱石的原有结构。它是在一定条件下乙二醇分子进入蒙脱石层间，沿C轴方向撑大层间域的高度，使其原有的001衍射峰向低角度偏移。高温片会破坏其层间结构，使其层间域的水合物高温变成氧化物，层间域塌陷消失，其原有的001衍射峰也随之消失，但会保留一部分的100衍射峰。
▴蒙脱石定向片/乙二醇饱和片/加热片XRD谱图及结构变化
4.2 蒙脱石的伴生杂质矿物分析
《中国药典2020版》中要求方英石及其他杂质矿检查，蒙脱石杂质矿物采用XRD法，在衍射角15～35°内进行测定。这一范围内可检出的主要杂质矿包括方英石、石英、斜长石和方解石等，主要杂质的X射线衍射图见下图。
▴常见杂质XRD谱图
4.3 蒙脱石晶性分析
蒙脱石在进入人体后可直接发挥药效，所以原料药生产及制剂工艺均相对简单。但由于蒙脱石来源于矿物，其原料及制剂的质量控制方法极具特点，明显区别于其他药物。蒙脱石自身结晶性的好坏将会直接影响药物的吸收速度和吸收容量，同时也会影响提纯工艺，造成额外的生产成本。因此根据XRD/FTIR/SEM/TEM全方位来说明。
下图是两种不同结晶性蒙脱石的SEM形貌图，结晶度较高蒙脱石的二次电子像，其形貌多为片状、表面比较光滑，TEM下可观察到明显的片层结构且均一；而结晶度相对较差的蒙脱石其表面参差不一，表面附着较多微小颗粒，TEM下明场像可观察到其局部的分布不均一，这是由于不同区域结晶度不同所导致的。
▴不同结晶度蒙脱石SEM谱图
▴不同结晶度蒙脱石TEM图
蒙脱石的结晶性比较好，XRD谱图峰形比较尖锐，衍射峰100/001比较低，其SAED选区电子衍射，微区的电子衍射花样清晰可见；蒙脱石的结晶性比较差，峰形较宽，在SAED谱图的电子衍射花样相对应呈弥散状，100/001峰比较高，说明层间域还有待生长的空间。
红外光谱显示两种蒙脱石OH伸缩振动有区别，显示Mg2+和Fe3+在八面体结构中的置换比例和位置不同，进一步说明结晶性较差的蒙脱石容易发生结构和层间的阳离子替代现象，因为蒙脱石本身的阳离子交换特性，加上其本身是在自然环境下生成，若原矿蒙脱石层间含有一些重金属元素（如Cr、Cd等），应对层间和结构种的阳离子种类也要做进一步的测试，避免这些阳离子被人体吸收，影响身体健康。
▴不同结晶度蒙脱石XRD谱图
▴不同结晶度蒙脱石SAED图
▴不同结晶度蒙脱石FTIR图
4.4 蒙脱石的杂质定量研究
1. 直接对比法
记录XRD衍射图谱，分别量取蒙脱石特征峰（2θ约为19.8°）、方英石衍射峰（2θ约为22.0°）和其他杂质衍射峰的峰顶至基线的高度。方英石衍射峰的峰高比不得过50%，其他单个杂质衍射峰的峰高比不得过70%。
但是，这一方法的缺点也非常明显：
直接对比法的不足之处：
1.方法的检出限和准确度易受样品自身影响，如杂质种类及结晶度。结晶性差的样品或存在无定形杂质通常会 给方法开发和后续实验造成较大影响。
2.方法的检出限受仪器影响，同样的杂质水平，在配备不同级别探测器的仪器上测试可能得到不同的测试结果。
3.方法较为基础，不要求计算各组分的含量。考虑到蒙脱石中存在无定形杂质对药物质量的影响，需要更精确有效的定量方法。
2. K值法/基体冲洗法
通过在测试样品中加入内标（常用刚玉），得到被测相及内标物质的衍射峰强度，结合被测纯相参比强度，建立被测相质量分数对衍射强度及的线性方程。
K值法能消除基体效应（试样的吸收系数）对被测相衍射强度的影响；既可用于混合物中单相质量分数计算，也可用于计算所有相（包括非晶相）的质量分数，是广泛应用于多相混合物研究的定量方法，需提供纯相样品。
3. TOPAS谱线拟合及结构分析
TOPAS，全称Total Pattern Analysis Solution。该方法无需标样，不用建立校准曲线；ZMV从晶体结构直接得到；同时得到微结构信息；多相复杂的粉末谱相定量，不因物相的增多、衍射峰重的叠而发生困难；择优取向、消光、线宽化，测角仪等因素引起实验强度的系统误差通过模型的修正加以校正。
如下图是使用Rietveld结构精修对蒙脱石原矿的定量计算，不仅可以计算各组分的含量，且可以计算出里面无定形物质的总含量。
▴蒙脱石原矿Rietveld结构精修定量
PART 5
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