技术共探丨药品包材系统毒理学风险评估常用方法（下）

ICH M7 指南讨论了具有阳性致癌性数据的致突变杂质的可接受摄入量 AI 的推导，并指出对于已知的致突变致癌物质，在具有充足致癌数据的情况下，推荐根据致癌效力和线性外推计算特定化合物的可接受摄入量，而不是单纯的基于 TTC 阈值。

ICH M7 推荐使用 TD₅₀ 法计算已知致突变致癌物质的AI值，即根据啮齿动物的致癌性数据 TD₅₀ 值（50% 肿瘤发生率，即 1：2 的癌症风险概率）计算化合物特定的可接受摄入量，将 TD₅₀ 除以 50000，可以线性外推到 10^-5 的肿瘤发生率下的剂量（10^-5 为可接受的终生致癌风险水平）。计算公式如下：

对于致癌性数据 TD₅₀值的检索，推荐使用的数据库为CPDB（Carcinogenicity Potency Database）。采用的 TD₅₀数据需取自最敏感物种和对诱导最敏感的肿瘤发生部位产生的数据，通常认为该数据也适合所有给药途径，而对于特殊给药途径（如吸入给药），应根据具体情况进行逐案评估。需要注意的是，推导 AI 时需考虑已有的致癌性数据与人类的相关性，对此，ICH M7 以对氯苯胺和甲基氯为例进行了说明，在此不做赘述。

除 TD₅₀ 法外，也可以使用国际公认机构所采用的方法计算可接受摄入量或直接使用监管机构已公布的测定数据，如使用基准剂量代替 TD₅₀ 值作为致癌效价的量化指标，例如基准剂量置信区间下限 10%（ BMDL₁₀，有 95%的概率确信预估的最低剂量不会导致啮齿类动物的致癌率超过10% ）。通过简单地将 BMDL₁₀ 除以10000来线性外推至十万分之一的发生率；美国环保部会通过相关致癌性试验数据，推算出致癌斜率因子 SF（ Slope Factor，1mg / kg /天剂量下的癌症发生率 ），可以通过SF值计算化合物特定的可接受摄入量。将 10^-5 除以 SF，可以线性外推到 10^-5 的肿瘤发生率下的剂量。

综上，已知化合物中，基因毒物质超过 SCT 或非基因毒物质超过 QT的化合物，需要根据其自身毒理学数据，进一步进行毒理学风险评估——目前主要采用三种评估方法：PDE 法、AI 法及 TTC 法。对于非基因毒致癌化合物的毒理学评估多用 PDE 法；对于具有阳性致癌性数据的致突变杂质，需使用 AI 法进行评估；在目标化合物数据有限的情况下，可以通过构效关系采用 TTC 法进行评估。