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2024/10/12
技术共探丨药物质量控制中的蒙脱石结构表征及其杂质定性定量分析研究（上）
2022年04月28日
在今天的医学领域，蒙脱石散被广泛应用于成人与儿童胃肠道疾病的治疗。事实上，它的原料药还可用于药物合成及作为缓释制剂的辅料等，这在USP、BP、ChP中均有收录。据SFDA数据，目前国内已批准的蒙脱石制剂包括散剂、颗粒剂、分散片及混悬液等多种剂型。
因此，蒙脱石的相关杂质分析研究也成为保障相关药品安全性与有效性不可或缺的重要一环。那么，针对它的研究有哪些值得关注的要点呢？本文将就蒙脱石的质量控制、质量研究难点、晶型介绍展开，并为广大药企客户提出蒙脱石结构表征及其杂质定性定量一站式解决方案。
PART 1
蒙脱石的质量控制
1.1 蒙脱石的质量标准
现行2020《中国药典》二部中收录的蒙脱石、蒙脱石散及蒙脱石分散片检验项目与方法包括：
鉴别：硅酸盐化学鉴别、X-射线衍射鉴别蒙脱石晶体、铝盐鉴别
检查：粒度、吸附力、酸碱度、方英石及其他杂质、干燥失重等
含量测定：蒙脱石、三氧化二铝、二氧化硅
1.2 蒙脱石的质量体系
近年来，药用蒙脱石质量控制体系在安全性和有效性方面已经得到逐步提高。目前相关研究领域的争议主要集中在杂质矿物、粒度、重金属测定等方面。
从蒙脱石原料及制剂质量控制的角度出发，现阶段应借鉴其他应用领域的实验手段并结合药用领域的特点，针对药品的安全性、有效性等进行深入研究。
杂质检查方面的三个建议
1. 在X射线分析的基础上，建立更为准确、可行的蒙脱石晶体杂质矿定量方法
2. 建立蒙脱石中无定形杂质的检测方法
3. 通过提升蒙脱石的质量标准，提升产品的可控性
这样不仅能促进相关企业严格筛选原矿，提高工艺水平，还可以额尽可能地去除产品中的杂质矿及层间吸附的重金属成分，最大限度地减少有害成分、保障患者用药安全。
重金属及粒度测定方面的三个建议
1. 根据阳离子层间交换量（CEC）来计算，用相同种类的阳离子可置换出该蒙脱石层间原有的阳离子，使用ICP-OES测定种类和含量即可
2. 采用马尔文激光粒度，选择合适的分散条件进行研究
3.或通过严格控制原料的粒度进而控制制剂粒度等
PART 2
蒙脱石质量研究难题
2.1 杂质种类
蒙脱石主要提取自膨润土矿，其自然的地质生成条件下无法避免含有伴生矿物，主要包括方英石、石英、方解石、斜长石及其他硅酸盐等。而且，不同的成因和产地的蒙脱石其所含杂质的种类具有较大差异。
目前比较常见的杂质多为方英石、石英、方解石。
2.2 原矿提纯工艺
纯净的蒙脱石颗粒在水溶液中可以呈现悬浮状态，因此多以重力沉降法来提纯蒙脱石。该方法多为实验室方法，优点是提纯的蒙脱石纯度较高，缺点是耗时。
工业提纯多以离心法为主，该法简单快捷，缺点是同一粒径范围的杂质会伴随蒙脱石一起离心沉降，杂质含量较高。
方法对比
█ 实验室方法 ⇒ 重力沉降法
优点：提纯的蒙脱石纯度较高
缺点：耗时
█ 工业提纯 ⇒ 离心法
优点：简单快捷
缺点：同一粒径范围的杂质会伴随蒙脱石一起离心沉降，杂质含量较高
2.3 蒙脱石和杂质结晶度
结晶度是蒙脱石定量中一个比较常见的问题，如蒙脱石的结晶性比较差，XRD峰形较宽呈弥散状；而方英石和石英结晶度较好，峰形尖锐。如果仅以峰高比定量石英或者方石英的检出结果将大大超过其实际含量。
方英石和石英结晶度较差，且含有非晶态的SiO2时，XRD谱图中呈现出很宽的衍射峰，常与蒙脱石的100衍射峰相互叠加，因此在这种情况下，它一但被X射线衍射仪检测出，就已经具有较高的含量，因此应将方英石和石英的限度适度降低。
2.4 定量方法
目前在《中国药典2020版》第二部中已采用X射线粉末衍射法（XRD）法控制了方英石及其他杂质矿物的相对峰高比，规定方英石的衍射峰高比不得超过50%，其他杂质的衍射峰高比不得超过70%。
方英石的衍射峰高比不得超过50%，其他杂质的衍射峰高比不得超过70%。
——《中国药典2020版》第二部
定量方法比较单一，蒙脱石除了结晶性杂质，很多蒙脱石本身含有的无定形杂质很少被定量，这也是蒙脱石杂质矿物控制的关键。
PART 3
蒙脱石晶型介绍
3.1 蒙脱石结构
蒙脱石属于蒙皂石族二八面体型蒙脱石亚族，单斜晶系，a0=5.17，b0=8.94，c0=15.2Å，β=90°±，Z=1，是典型的2:1型层状硅酸盐矿物，分子式(Na，Ca)0.33(Al，Mg)2[Si4O10](OH)2·nH2O，中间为铝氧八面体，上下为硅氧四面体所组成的三层片状结构粘土矿物。
（蒙脱石晶型片层结构示意图）
因结构单元层中的四面体片中广泛存在的Al3+取代部分四面体片的Si4+和八面体片的Mg2+等，导致其结构层有一定数量但不确定的负电荷，故在层间域中需要填充水化阳离子以平衡此额外的负电荷，位于该层间域中的阳离子普遍具有可交换性。因所含阳离子种类有别，其颜色多呈灰白色、绿色、黄色等。
3.2 蒙脱石种类及其层间阳离子交换量（CEC）
目前比较常见的蒙脱石层间阳离子主要为Ca2+的钙基蒙脱石和为Na+的钠基蒙脱石，如在XRD谱图上001衍射峰会有明显区别，钙基蒙脱石2θ多在5.740°左右，而钠基蒙脱石多为7.150°左右。
（钙基/钠基蒙脱石XRD谱图）
阳离子交换容量 (Cation Exchange Capacity)是指pH值为中性的条件下所吸附的K+、Na+、Ca2+、Mg2+等阳离子总量，简称为CEC，单位为mmol/100g。蒙脱石阳离子交换容量和交换性阳离子是判断蒙脱石质量和划分蒙脱石的主要依据。CEC值愈大表示其带负电量愈大，其水化、膨胀和分散能力愈强；反之其水化、膨胀和分散能力愈差，同时这也是不同蒙脱石吸附能力和吸附量的直观表现。
下期「技术共探」，我们将继续踏上探索之旅，从蒙脱石鉴定分析、伴生杂质矿物分析、结晶性分析各层面进行深度剖析，并提出杂质定量研究的三种重要方法。
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