毒理学评估如何守护药品共线生产清洁验证的“科学防线”？

根据国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2025年1月发布的《清洁验证技术指南》及EMA《guideline setting health based exposure limits use risk identification manufacture different medicinal products shared facilities》（以下简称：药品共线生产指导原则），药品生产过程中的清洁验证工作需要依据基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits, HBEL）来确定残留物限度，这是清洁验证工作中最为关键的环节之一。

HBEL不仅关系到清洁验证的科学性和合理性，还能够有效降低药品生产过程中污染与交叉污染的风险。在EMA《关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防和药品共线生产指导原则》问答文件Q10中指出，LD50不应作为确定药品HBEL的出发点。国内审评同样对LD50的使用持存疑态度。那么，值得讨论的是HBEL应该如何科学合理地建立呢？

HBEL相较于传统方法（如 1/1000 最低日治疗剂量、10ppm 方法等）设定的限度，其可接受标准在评估清洁残留数据时在科学性方面更具优势。在计算HBEL时，除了考虑活性物质（原料药、生物药及中药）外，还应考虑其它毒性成分，如辅料、清洁剂、残留溶剂等的残留。HBEL通常为每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）或每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure，ADE），代表人在终生暴露时长下的安全限度。

根据国内《清洁验证技术指南》及EMA/ISPE 《Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle》，PDE/ADE/OEL的计算公式为：

▲ 图源丨国家药品监督管理局食品药品审核查验中心：清洁验证技术指南

▲ 图源丨ISPE: Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle.

其推导过程包括：