原创第二篇|两个角度，带你快速掌握ISO10993-18:2020的精髓

本文是系列文章的第二篇，从这一篇开始，正式进入到标准的内容部分。然而，化学表征新版标准有66页之多，内容详尽繁杂，涉及知识面甚广，涵盖了生物学、分析化学、毒理学、材料学等众多学科，这给理解标准内容带来了较大的困难。因此，若能快速建立一个知识框架，并且充分理解每个主要架构的意思，那对于掌握全标准内容将大有裨益，此后只要添砖加瓦、修缺补漏即可。这便是本文的初衷所在。

除了承前启后地做新旧版本对比之外，本文最重要的目的是帮助大家建立新版标准的知识框架，梳理化学表征的基本流程，这也是新版标准的精髓内容。前言与目录，便是我们切入这两部分内容的最佳角度。

一、2020版VS2005版：新旧标准对比看这7点

一般而言，新版标准发布，许多人习惯先做新旧两版对比，找一找“变”与“新”。可笔者以为这次的情况可能有所不同，不建议耗费过多时间去对比新旧两版标准。原因有如下二点：

其一，2020版与2005版相比，内容变动非常之大，如化学表征的定义、基本流程都进行了较大程度的修订，另外还新增或详细讨论了分析评价阈值（AET）、分析方法验证、生物学等同性等重要内容；

其二，旧版标准发布已15年之久，且在此期间，化学表征并非生物学评价研究中的必要内容，由于种种原因，多数器械厂商尤其是境内厂商实际开展化学表征研究的情况少之又少（一般仅限于初步的化学信息收集），导致对标准并不十分熟悉，对照解读反而增加了工作量和困惑，不如直接研读新版标准更为有效。

因此，如果大家对2005版并不熟悉，那么这一部分可以跳过不读，直接看本文的后半部分也未尝不可。倘若有兴趣的话，我们应该如何快速了解新版的“新”在何处呢？这7点已经概述了其中的精华。

1、与ISO10993-1、ISO10993-12、ISO10993-17更协同。

ISO10993-1从风险管理的整体原则上，对化学表征做出了要求；ISO10993-12是关于具体研究过程中浸提条件的选择，而新版中新增附录D予以讨论，二者重叠交叉较多；ISO10993-17是建立可沥滤物的允许限值，用以进行毒理学风险评估，新版中增加了许多与此相关的内容。由此可见，ISO10993-18:2020与上述几个标准前后呼应的内容增加了不少，有利于协同施行。

2、修订和扩展了化学表征流程图。

这应该是最主要、最重要的变化。旧版的流程在实际操作中会带来较大困惑，比如需要收集哪些信息才能建立材料等同性？如何获取定量信息并对其进行毒理学风险评估？升版以后，新的流程图给出了更为详尽的指导，简直是从纸质地图变换成了手机里的电子地图，一路实时导航前进。下文我们将借助标准的目录详细介绍。

3、更强有力地说明了分析测试并非必须的。

对化学表征的最大误解，应该是将其当做化学测试。其实，化学表征过程中，测试不是必须的。2005版中虽然也提到通过材料供应商和加工过程等收集材料的定性与定量信息，但并未明确强调化学表征不等同于化学测试。在2020版中，化学表征的概念已经发生变化，明确了信息收集也是化学表征过程，信息生成（比如分析测试）只有在收集到的信息不足以评估风险的时候才需要替补登场。

4、增加了一些定义，如医疗器械配置、构造材料、材料组成等。

除了这些新增定义，最重要的是，对化学表征、可沥滤物等关键术语的定义更加简洁、清晰、易懂；而且还引入了可浸提物、分析评价阈值（AET）等重要概念。

5、明确了化学表征独特的测试方法，如为了识别危害的消解、溶解等方法。

化学表征的目的有很多，比如新材料筛选、生物学危害识别、毒理风险评估等，不同的目的所使用的测试方法也可能会有所不同。比如，将材料进行消解、溶解，可能会夸大实际的化学释放，但也尽可能地识别出具有生物学危害的化学物质。

6、增加了与分析方法验证有关的讨论。

这一部分内容，对于许多从业者来说可能难以理解和掌握，除非具备一定的化学分析测试知识背景。可能正因如此，关于这方面的疑问也很多，比如做方法学验证的费用贵、耗时长，不做的话可以满足审评要求吗？什么情况下需要做方法学验证？如何设计方法学验证的参数？ 为了解答这些疑问，新版中专门增加了附录F予以讨论，我们也将在后文中进行详细讨论和解读。

7、增加了资料性附录，如一般原则、介质浸提条件、分析评价阈值AET等。

从A到G，一共7个资料性附录，每一个附录都值得好好阅读和研究，都是进行化学表征的关键依据或重要方法。

二、看懂目录，掌握化学表征的基本流程

研读标准，先看目录，目录就是标准的知识框架。标准的最重要内容——化学表征的基本流程就在目录之中。不过要看懂目录，需要前后文的互相理解，笔者将在个人对于全篇内容的理解基础上试图进行阐述。

我们直接从第5章开始，这一章介绍了化学表征的步骤，其中5.1是概述，这一部分的内容非常重要，包括化学表征的八大应用、化学表征与风险评估是否可代替生物学试验的论述、化学表征的流程图和设计原则等基调性内容。此处我们按下不表，后文将专题讨论。

从5.2到5.10则完整地介绍了化学表征的过程，具体包括：

1、建立医疗器械配置和材料组成

医疗器械的配置和材料组成直接决定了医疗器械或材料的化学释放，从而影响到产品的生物学安全性，因此第一步就是汇编这些化学信息。这一过程可通过信息收集和信息生成来完成。信息收集的来源主要是材料供应商、器械生产商等；信息生成主要是对材料进行成分测试，提供材料和化学成分的定性和/或定量信息等。具体可以参照附录B。

2、评估与临床上已建立的材料或器械的等同性

建立等同性在ISO10993-1中已有论述，另外结合本标准的附录C，可以用两个公式来表达：

材料等同性=化学等同性+物理等同性

生物学等同性=材料等同性+接触等同性

如果经过论证可以建立等同性，那么化学表征也就结束了。由于原材料供应商变更、工艺改进等情况时有发生，通过这一方式完成化学表征和生物学评价将更高效更经济。

3、基于完全暴露于器械的化学成分，评价假设的最坏情况下的化学释放

这一句听起来有点费解。意思是，假如医疗器械的全部化学成分在临床使用过程中转移到潜在受影响个体（如患者）的身上，那么这时候就是假设的最坏情况下的化学释放；如果通过风险评估确定这种情况下的风险为可接受的，那么化学表征就结束了，否则需要继续进行下一步的研究，也就是后续的可浸提物/可沥滤物研究。

4、建立分析评价阈值

新版标准中引入“分析评价阈值”这个概念，初次接触的话可能需要花点时间去研究。它的英文全称为Analytical Evaluation Threshold，简称AET，指的是当浸提研究中的可浸提物或可沥滤物低于该阈值时，分析人员不需要对其定性与定量，也不需要报告这些物质做进一步的毒理评估。

在浸提研究之前建立分析评价阈值，可以为可浸提物和可沥滤物的毒理学风险评估建立一个阈值，从而在不增加毒理学风险的前提下，减少测试以后的未知物解析工作量。AET值的建立，应基于安全阈值（如TTC）进行转换，需要考虑器械的临床使用方式、浸提条件和分析方法的不确定度。具体参见附录E。

5、开展可浸提物研究，评价估计的化学释放

可浸提物是指使用实验室浸提条件和浸提介质对医疗器械或构造材料进行浸提时释放的物质，这也是新版标准首次引入的新概念。由于不是实际的临床使用条件下释放的物质（可沥滤物），因此只能是估计的化学释放。一般而言，可浸提物研究会高估实际的释放水平。

6、开展可沥滤物研究，评价实际的化学释放

可沥滤物研究是与临床使用更相关的浸提试验，一般而言，是针对前期研究中识别出的目标化学物质进行定量研究（即国内所说的已知可沥滤物研究）。目标物质的确定，可来源于信息收集过程，也可来源于上一步的可浸提物研究。

此处插一句题外话，据笔者了解，业内对可浸提物、可沥滤物两个概念以及研究过程有许多疑问，比如：能否跳过可浸提物研究直接开展可沥滤物研究？做完可浸提物研究以后，还一定要做可沥滤物研究吗？与此相关的问题，将是我们下一篇的重点内容。

7、结束化学表征过程

如果化学表征支持等同性判断，或者支持毒理学风险评估结论，即化学成分、可浸提物、可沥滤物存在可接受的健康风险，那么化学表征过程结束，该结果可用于支持ISO10993-1生物学评价。否则，需要根据ISO10993-1、ISO10993-17和ISO14971评估是否需要进一步的评价（如生物学试验），或其他消减风险的行为。

以上内容，就是化学表征的基本步骤。值得注意的是，这些步骤并不一定是按顺序进行。实际上，化学表征的流程图具备多个入口和出口，并不一定要按照整个顺序完成所有步骤。我们在上文也多次提到，比如可以证明暴露于医疗器械的所有化学成分（即假设的最坏情况）带来的健康风险可接受，那么就不需要进行额外的化学测试了。

其实，只要我们时刻记住这是一个风险管理过程，那自然可以理解：只要用于风险评估的信息充分，可以支持健康风险可接受的结论，那么化学表征过程就随时可以结束。