闪“藥”泰州-速记放送4|高难度制剂与高变异药物的临床决策分享

2021年04月25日

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演讲主题：高难度制剂与高变异药物的临床决策

讲师：苏州大学药学院副教授微研众方总经理阮建清

简介：阮建清江苏省双创人才，苏州市园区领军人才，苏州市临床研究专委会副主委。博士毕业于香港中文大学生物医学院，主要从事药物DMPK以及药物代谢活化后的肝毒性研究。

2014年加入苏州大学药代研究中心，主要从事早期临床药理学研究，并参与多项创新药的临床前成药性研究，其中多项获得临床试验批件。先后主持国家自然科学基金项目2项，主持其他省部级课题1项；参与国家自然科学基金，973计划项目，省部级课题多项，以第一作者或通讯作者先后发表SCI论文10余篇。从2017年开始，阮建清博士组建临床与数统团队，作为临床负责人承担一期、生物等效性试验等临床方案设计30项以上，先后与多个药学研发团队合作共同开发缓控释制剂以及高变异等高难度仿制药品种。

本次跟大家分享一下，在整个药物研发里面花销最大一块临床试验——决策性的事情。我今天想分享的题目是《高难度制剂和高变异药物的临床决策》。对于制剂研发来讲，制剂做得好不好是通过临床试验进行评价的，对于仿制药来讲是通过BE来评价。实际上，很多同仁觉得BE临床试验很简单，但实际上是有很多难度的。这里面最大的难点在于临床试验决策，随后才是实施，只要决策确定了，实施就相对简单很多。

BE试验整个难点，是对制剂水平的评估。究竟是Yes还是No是最重要的一个点，我们做临床试验之前都会做一期、二期、三期等。在临床试验流动过程当中，哪些临床细节与数据产生有关联，我们要通过风险控制关键点来保证质量。所以，整个临床试验起点是始于决策，最后控制于过程的。

这个决策图，所有药学研发人都很熟悉，是通过中试、小试与参比进行对比，如果可以的话继续做临床，如果不可以的话就要重新优化，包括处方、工艺的优化过程。如果我们觉得是OK的，就可以直接上临床实验。在这个过程当中，大家比较容易听到的决策性错误就是一类错误，本身制剂是不足以做到等效的，但是错误的决策是可以等效的，最后做出来是不等效的。还有一类错误页是影响非常大的二类错误，明明制剂没有问题，但因你专业知识不够，导致你做了错误决定，导致了做了错误决策重新优化制剂，这时候错花了大量的钱在优化上，时间成本更是高多了。

所以做这个简单的yes或者no的决策，要有非常综合的知识与经验，这个需要各方面专家，包括药剂学专家、药代动力学专家、临床医药学专家、统计学专家一起进行评估。我们还需要药学继续优化的能力评估，需要做到成本和风险的权衡，如果把握度真的做到百分之百，就会花费更多成本，因此成本与风险的平衡是非常重要的。

为什么决策是个困难的过程？预试验难点在哪里？是从小样本的预实验数据，到准确预判大样本量的正式试验数据情况。不管是仿制药还是创新药，决策的核心就是怎么通过小样本数据来评判大样本数据。

对于仿制药来说，如果做临床的人就会知道标准来自于置信区间，实际上决策的时候我把置信放在后面的决策位置，这个不是由置信区间做决策的，真正决策是放在更高的上面。

我们看一下个体内变异度，这与药物跟本身吸收、代谢、排泄相关，也与制剂相关，包括制剂在身体吸收快、慢等。这些都是通过非常多的项目、经验积累出来的，我们认为最关键的因素是样本量、数据分布等。我们需要通过样本量来具体看分析决策过程，这与临床运营、临床操作相关，要排除一些临床异常情况的出现，比如说发生了一些呕吐，发生了一些腹泻，我们一定要排除掉。我们在检测过程当中，可能会发现不符合逻辑的情况，如果突然出现一个跳点是非常高的，这是明显不符合逻辑的。

这些是我们实际做的数据，有些案例我们量还是很大的。我们看一下我们的决策过程是怎么做的。

目前整个学术界、业界决策方法有两种：第一种方法是查表法，数据做出来是什么就是什么样，这是很不科学的一种方式。第二种方法，随机抽样法bootstrap。比如说，我做出了8个数据、10个数据，我把8个数据、10个数据用计算机模拟抽，抽5000次出来，这就是随机抽样。随机抽样的数据不能真实反应一些情况，比如说400%的数据抽5000次，400%出现的概率与另外的出现数据概率是一样的。但实际上，在临床过程当中，400%出现的概率与100%出现的概率一定是不一样的。这种方法都有很大的问题，但是解决不了小样本量的预试验数据的一两个离群值的存在，不能准确反应大样本量的正式试验数数据的实验情况，就会导致你引起二类错误，造成假阴性。

这是我们与全世界很多专家共同探讨的方案，不能光根据统计学，还要根据临床实际情况。我们知道所有的数据，通过取证之外呈正态分布数据，实际上一旦数据呈正态分布后，差值一定是呈正态分布的，后面所有数据都可以进行管理。我们知道药物本身，可以根据药物本身的对应度定制一个比较大的离群值的网络，比如说我们不需要定的很保守，99.9%作为我们的离群值判断标准。前面讲的是高变异的药物决策，包括很多药物可能在临床决策时要分析数据本身分布、数据变异情况，最后再看置信区间。

我们现在有很多企业在做高难度制剂，这在临床上也有很多的细节和例子。比如说，肠溶制剂，这个很多企业都在做，它的核心就是PH值，PH有敏感范围，它的吸收度在哪里，包括在不同肠外吸收程度是什么样的。包括怎么样在临床控制过程当中，因素前后是一致的？

比如说，缓控释制剂，机理对胃肠环境的要求，是否会放大变异度。比如说，胃滞留制剂。胃排空对滞留的影响，高脂餐有什么样的影响。比如说，剂型改变。吸收部位是否改变，对事物敏感性。

决策的核心是：第一，基于数据本身客观的分析，一定要深入挖掘。第二，基于科学的多方充分讨论。第三，基于预实验数据的准确预判。第四，风险与成本的充分评估。第五，领导的英明、果断也很重要，要基于决策去做。