晟斯生物质量总监章圣：药品变更考量和实践案例分享

▉ 临床期间变更的基本逻辑

临床期间变更的最基本的逻辑是确定差异的存在并评估影响，确认对产品安全性和有效性是没有负面影响的，然后进一步考虑是否需要额外的体外实验、非临床(先PK/PD)或临床桥接。

临床试验阶段一个无法回避的话题是可比性研究。不同阶段不同产品需要做的可比性研究是有所不同的。早期临床阶段涉及的还相对较少，到三期临床阶段就需要更多表征类的试验研究，包括头对头比较、强制降解等。随着对产品研究和理解的深入，在这个阶段产生变更后我们必须对前面研究中的差异进行分析和比对，通过数据确认出差异点并进行相应评价和对应措施，如补充临床试验等。

▉ 上市后的变更

2021年国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》，明确变更涉及两个文件，即生产许可证和药品注册批准文件。在沟通层级上，上市后的变更不仅需要与CDE沟通，还需要与省局沟通，甚至跨省的情况还需要有不同省局进行沟通，这将会给药企带来新的挑战。

上市后的变更指南相对来说是比较明确的，需要做什么事情，花多少时间做都比较明确，相较临床前阶段来讲更容易把握。但值得关注的是，大部分的变更是耦合性的变更，而很难单独划定某一个具体的模块。具体细节也可能会出现企业与省局、不同省局或者国家局与省局之间的理解差异。

▉ 变更考量

原则上，生物制品临床期间药学研究和变更尽量在确证性临床试验结束之前完成，生产工艺、处方等应宜基本锁定并达到稳定，工艺规模和标准应与未来商业化生产相当，从而能够使确证性临床试验阶段的场地、规模、工艺等方面与商业化生产的衔接更加密切。由于生物制品临床开发的不确定性，确证性临床完成后的生物制品药学变更（如原材料短缺、临床期间对工艺认识更新等）难以避免。即便如此，对影响生物制品安全性和有效性的重大变更（如变更病毒灭活工艺、变更制剂处方等），一般也不建议在该阶段实施，除非有极为充分的数据支持。

例如病毒清楚验证研究过程中发生场地变更，工艺、设备、物料没有变化，病毒清楚验证研究是否需要重新做？虽然从传播学角度来说，因为都是缩小工艺模型，与场地关联并不大，但从CDE角度来说，可能会要求尽量做到100%确证，需要用结果证明是没有差异的。

以单抗药物为例，从药物研发不同阶段变更所需的可比性研究清单来看，可以明显看出一个趋势：早期临床阶段所需的桥接研究相对是较少的，越到后期变更的可比性研究报告就会越多。

▉ 物料本地化供应的优势和挑战

来到药品商业化的后期，供应链稳定的重要性尤为突出，物料本地化的需求也呼之欲出。物料本地化供应就像一枚硬币的正反面，可谓优势和挑战并存。从正面来看，物料本地化供应会带来供应的稳定性和灵活性，同时也会带来非常显著的降本增效和缩短交期的效应。另一方面，这对国内供应商在研发/技术能力以及产品质量/体系管理也提出了更高的要求，尤其是批间一致性的管理。

当然，物料本地化供应的转换需要进行通盘的考量。执行前需要对整个变更范围进行判断，尤其重要的是对收益进行前期预估。执行中需要进行一系列流程升级及方方面面的协同工作。最后，落地阶段需要制定明确的库存策略，关注过渡期内的供应风险管理，并进行替代物料的批次稳定性质量跟踪等。

▉ 批次成本

聚焦批间成本，当涉及到原辅料或耗材如产品除菌过滤器、纳滤、深层过滤等，可能影响产品注册状态，会影响产品申报。但如果是不涉及产品注册状态的物料，它的转换会显著降低成本。

演讲的最后，章老师分享了耗材国产化替代、不同时期变更培养基成本分析以及上市后扩大生产规模，新增生产线及产品规格的三个由简入难的真实案例，并对比了三种情况下的可观收益。他强调，虽然有些物料的改善看起来很细微，但却属于风险小而效果立竿见影的积极改善。同时，面对不易替换的关键物料乃至扩大生产的业务需求，我们能看到CDE对降低成本、改善工艺以及提升患者可及性等真正有价值的改善是大力支持的！