药品研发上市中E&L研究的作用和趋势丨CMC-China发言纪实②

▲常红老师演讲现场 图源：药融圈

药品研发上市中

E&L研究的作用和趋势

个人简介：常红老师毕业于同济大学，拥有近10年药包材、组件、器具相容性研究及元素杂质研究经验。熟稔国内外相容性研究相关指导原则与法规要求，如USP1663/1664、665/1665、PQRI、BPOG、ICHM7、ICHQ3、国内4大相容性指导原则等。曾参与并负责的相容性研究项目超2000个，凭借对国内外审评审批要求的精准洞察，成功推动了200余个项目的国内外申报。结合丰富的研究策略经验与先进的LCMSMS、GCMS、ICPMS等技术平台，服务客户包括北生研、齐鲁制药、扬子江药业、长春生物、宜昌人福、桂林南药等。

一 

E&L在药品研发中的作用

在药品研发中应当尽早启动药包材的E&L研究，以防因包材筛选、更换包材和组件以及生产工艺变更等因素影响产品上市。常红老师建议，仿制药需要在处方工艺阶段（中试或者工艺验证）启动E&L研究，新药可以在临床前研究阶段启动该项研究。

目前，国内外已经发布了多则药包材E&L研究相关法规和指导原则。

2.审评技术要求进展

从发展趋势来看，监管机构对药包材E&L的审评要求正在经历愈发严格的过程：从只需有稳定性样品检测数据，到目标物测试法，再到目标物测试+未知物扫描法，再到标准化方法，出现了提取方式定制化、更全面的分析方法、更合理的识别未知物以及更合理的安全性评估。

三 

E&L研究技术要点

一般来说，E&L研究流程包括两个阶段：一是可提取物研究阶段，包括可提取物试验和初步毒理评估，通过半定量方法针对包材进行研究试验，以了解包材中有哪些元素/有机物有检出；二是浸出物研究阶段，主要包括方法学验证、浸出物测试以及最终安全性评价，通过定量方法针对药品进行测试试验，以准确测试出目标浸出物的含量。

对可提取物研究中超过AET的未知物进行鉴定，并通过文献和数据库检索的方式进行毒理评估，确定潜在浸出物，是E&L研究中最重要和最困难的工作。

在此，常老师提出了E&L研究中的五大要点：

要点1：提取条件设计

影响提取的因素主要有三个，一是溶液组成，主要考察pH值、极性和非极性、离子强度、官能团、增溶剂等；二是接触方式，包括存储方式、运输方式、使用过程等；三是温度时间，主要包括存储条件、运输条件、使用条件、终端灭菌等。

提取实验中，提取溶剂一般有酸、碱、药液/模拟药液、醇/正己烷等，提取条件设计可以是终端灭菌（玻璃瓶、软袋）、加热震荡提取等；从提取方式看，一般方式有剪碎浸泡（软袋、塑瓶）、灌装提取等。

针对不同的物质，我们可以采用不同的仪器设备和分析方法进行测试，一般包括：

AET是指从 安全性阈值（SCT） 计算并用于潜在毒理学评估的识别阈值。其计算公式如下：

AET（μg/容器）=SCT（μg/天）÷每日最大给药量（容器/天）×UF

对超过AET的可提取物需进行鉴别或结构确认和半定量分析，初步毒理学评估以判断该物质是否对人体有害。

为未知物进行鉴定，需要有HS-GC/MS、GC-MS、UPLC-MS/MS、UPLC-Q-TOF等精密仪器的全扫，也要有强大数据库做支撑，仅靠商业数据库是有其局限性的。此外，还需要专业的质谱解析专家以专业理论为基石从源头分析。

要点5：毒理学评估

浸出物研究除了关注可提取物中MoS＜1.0的物质外，还可以结合产品材料本身或加工过程中的添加剂、原材料信息，根据可提取物在相关法规中的受关注度，选取合适的可提取物作为目标物进行浸出物研究，以完善包装材料系统的安全性评价结果。

随着对药包材领域监管的加强，E&L研究方法的标准化将成为未来发展的一个重要趋势。

从分析方法的广度和覆盖度来看，E&L研究的化合物覆盖面将会更加广泛，研究方法可响应的化合物数量也会更多；从未知化合物鉴定的准确性来看，随着E&L研究的深入，一方面数据库会更加完善，另一方在专业专家的努力下，从材料源头解析将更为普遍；同时，检测方法的灵敏度还将不断提升，毒理学安全评估的科学性也将得到进一步发展。E&L研究将从更大意义上助力药品研发节约成本并加快进程。

常老师的精彩演讲吸引了在场观众的认真聆听与积极反馈，这也成为微谱在今年CMC-China大会上的又一高光时刻。