精彩回放丨生物大分子结构表征及mRNA核酸药物质量控制

图源：CDE《生物制品注册分类及申报资料要求》

以治疗用生物制品新注册分类为例，目前大致分为三类：第一类是创新型的生物制品，第二类是改良型的生物制品，第三类是境内或境外已上市生物制品。

相较于前些年国内以fast-follow为主进行生物管线布置，自去年CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，为行业同仁开发出真正符合患者未被满足的临床需求的产品指明了方向。

从特性鉴定的目的和策略看，特性鉴定不仅能深度表征产品的一级结构和高级结构信息，从而对产品进行定性。在一定程度上，也能比较各批次产品间的批间一致性，从而反映出工艺的连续性和稳定性。

黄老师强调，特性鉴定的研究需遵循逐层递进的研究策略。以单抗为例，对它的研究可以分为几部分：一是一级结构、高级结构为主的结构序列的确证和表征；二是以分子大小异质性和电荷异质性等为主的理化性质的表征；三是免疫学特性与生物学活性的研究；另外，也包括产品生产过程中与工艺相关的杂质研究。

总结来说，结构表征广泛应用于克隆筛选、细胞培养工艺开发、纯化工艺开发、制剂开发、稳定性研究、可比性与相似性研究等，从而确保产品的安全性、有效性与质量可控性。

接下来，黄老师详细介绍了关于「常规表征类项目」如精确分子量和全序列分析、序列覆盖率、质量肽图分析、N-糖糖谱分析、二硫键配对分析等以及「组蛋白电荷异质性表征研究」、「PEG重组蛋白修饰位点确认」、「甘精胰岛素二硫键错配研究」等经典案例。

二 、工艺杂质研究

工艺相关杂质指的是在杂质里面涉及到的一些宿主细胞蛋白质、宿主细胞质的脱落抗体或配基、细菌内毒素、纯化试剂/工艺步骤等添加物，如消泡剂、胰岛素、有机溶剂、抗生素、蛋白酶等。这些都是在工艺当中引入，对产品安全性可能会产生影响，因此需要用特定的手段去除或者达到可接受的标准。