干货|API晶型鉴定与晶型定量

        随着中国医改的不断深入，中国医药领域正在迅速与国际接轨，中国医药企业的转型升级是大势所趋，创新药和优质的仿制药是未来医药企业的不二选择。当前，如何研发出高质量的仿制药已成为业界关注的热点，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、晶型、原辅料粒径和工艺等主要指标的对比研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，本期文章我们来聊聊其中的药物晶型研究。

一、药物多晶型的研究背景

        80年代起，国内出现了大量的仿制药，在化学结构和纯度、制剂形式等方面达到了与原研药一致的情况，但疗效仍有差异。（如格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型）。

药物晶型研究的国内外相关规定：

1985版药典开始涉及晶型研究的问题。

2005版药典，仍然只有2种药物需要进行晶型检查：甲苯咪唑和棕榈氯霉素。

2007年7月FDA发布《仿制药晶型研究的技术指导原则》。

2015版药典中新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》。

二、药物多晶型的基本概念

        固体化学药物的物质状态，通常可由一组参数来表达：晶胞参数，分子对称性，分子排列规律，分子作用力，分子构象、结晶水和结晶溶剂等。其中一种或多种参数发生变化而使其存在两种或者两种以上不同的固体物质状态时即为多晶型现象。

        当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或者质量产生影响时，则需对制剂中的药用晶型物质进行定性或定量控制。药品的药用晶型应为优势晶型：优势晶型可以是一种或者多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可选择一定比例将多种晶型物质的混合状态作为药物晶型。

三、原研制剂中API的晶型鉴定思路

        药物晶型的定性当前已有多种方法，其中较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA等，今天我们主要讨论的是XRPD测试(X射线粉末衍射仪)。

晶型鉴定实例：

四、API中不同晶型产品的晶型定量思路

原理：XRD谱图中衍射峰的强度与样品中相应组分晶型含量具有数学关系。

单峰法：

        建立了特征峰强度与被测药物中各晶型组分的对应关系。同一药物混晶分析的情况下，特定衍射峰的强度与某一晶型的浓度成正比，衍射强度对浓度回归可以得到线性回归曲线。

        该方法需要提供不同浓度比例的不同晶型药物的标样。是最常用的晶型定量方法。

全谱拟合法：

        建立全谱峰强度与被测药物中各晶型组分的对应关系。

        以化学计量学为基础，通过分析布拉格衍射和弥漫散射来定量样品晶型。其信噪比、灵敏度和专属性均比单峰法有明显提高。

        该方法不需要提供不同晶型药物的标样，但对样品信息的要求较高，且要求特定相的峰形和峰位置恒定。测定准确但方法也相对复杂。

晶型定量实例：

        该案例运用特定的分析软件，通过拟合可以判断出来晶型一和晶型二的含量。

        微谱医药新进的布鲁克X射线衍射仪---D8 ADVANCE型就搭载了晶型定量分析的软件TOPAS（Total Pattern Solution），可对晶型进行定量分析。同时其拥有透射样品台和毛细管样品台，适宜对粉末样品、块体样品进行定性定量分析。可进行反射和透射两种模式的测定，并能达到很高的测试灵敏度和分辨率。

        还配备了自动进样系统，可排样测试9~90个样品，进行自动化测试。

结语：

        微谱医药——致力于为全球医药企业提供定制化的相容性研究、医疗器械研究、基因毒性及元素杂质分析、研发分析测试等各类服务。

        生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航。