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技术共探丨透析患者控磷新选择,一文解锁碳酸镧(下)

2022年06月09日
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本期#微谱药研院· 技术共探栏目,我们将继续展开药用碳酸镧的探索之旅,共同探讨碳酸镧及碱式碳酸镧的五大科学定量方法,并深度剖析各研究方法背后的关键要点。

 

目前,我们遵循USP1225药典程序验证和中国药典9101分析方法验证指导原则等相关法规要求,已经帮助近十家客户开发、建立并完成了基于多种方法的碳酸镧定量方法学项目,助力药企客户加速产品研发与上市进程!

 

∆ 上期内容 一键回顾

 

06. 碳酸镧及碱式碳酸镧定量

 

对于X射线的定量,通常采用峰高法或者峰面积法,但二者的结果往往存在一定差异。

 

峰高是指衍射峰顶点到背景线之间的高度。对多晶来说,峰高由同方向排列的晶面分布数量决定。不同XRD图像同一位置角度对应的峰高不同则反映了晶体成分的多少。晶体化程度越高,相应的峰越高

 

峰面积是指峰在背景线以上部分的总面积,也称积分强度。这个值不由某单一值决定,它与样品本身相关的量、该峰对应晶面的数量、晶胞体积、晶粒体积和结构因子等都有关。

 

在进行定量计算时,用积分强度(峰面积)更加准确,因为峰宽会受到样品晶粒尺寸大小影响,从而影响到峰高。

 

针对碳酸镧的纯度,目前比较科学且可行的定量方法归纳为五类:

 

 

6.1 Rietveld全谱拟合定量分析法测试

 

Rietveld全谱拟合精修晶体结构的方法,可以利用全谱衍射数据,充分考量衍射谱图的全部信息。在假设晶体结构模型和结构参数基础上,结合某种峰形函数来计算多晶衍射谱,调整结构参数与峰形参数使计算出的衍射谱与实验谱相符合,从而确定结构参数与峰值参数的方法,这一逐步逼近的拟合过程称为全谱拟合。

 

该方法无需标样,不用建立校准曲线,同时得到微结构信息;多相复杂的粉末谱相定量,不因物相的增多、衍射峰的重叠而发生困难;择优取向、消光、线宽化,测角仪等因素引起实验强度的系统误差通过模型的修正加以校正

 

 

如下图是使用Rietveld结构精修对La2(CO3)3·8H2O、La2(CO3)3·4H2O、La(OH)CO3-I和La(OH)CO3-II的分别进行结构精修,然后对实际样品各组分的含量进行计算。

 

 

6.2 二元混合体系标准曲线法

 

La2(CO3)3·4H2O的特征峰为13.800°左右,La(OH)CO3-I的特征峰为17.580°,La(OH)CO3-II的特征峰为26.177°。

 

定量样品参照《中国药典》四部0451 X射线衍射法。在进行定量分析时,每个样品应平行3次,取算数平均值。将制备好的不同比例混合样品在相同的实验条件下进行测定,每种比例相同的样品制样3次,测定3次,取3次测试结果的平均值作为最终结果

 

测试得到的结果分别采用峰面积法进行积分:

 

La(OH)CO3-I的峰面积特征曲线为y=k1x+b1,R2=0.9998

 

La(OH)CO3-II的峰面积特征曲线为y=k2x+b2,R2=0.9996

 

 

6.3 标准加入法

 

由于实际生产工艺不同,碳酸镧特征峰的选择会存在微小干扰。如下图所示,表征表现为La(OH)CO3-I特征峰位±0.2°存在主要晶型干扰。下图基于标准曲线法原理,标准加入法对于此类型样品采用修正后强度计算。

 

 

6.4 K值法

 

通过在测试样品中加入已知质量分数的内标物质(常用刚玉),根据待测样品及内标物的衍射峰强度比,纯相的参比强度,从而计算纯相在样品中的质量分数。

 

原理可由如下公式表示:

 

 

K值法能消除基体效应(试样的吸收系数)对被测相衍射强度的影响;既可用于混合物中单相质量分数计算,也可用于计算所有相(包括非晶相)的质量分数;K值法对纯样需求量低,计算简单,不需要制作标准曲线,是目前广泛应用于多相混合物研究的定量方法

 

测试项目

刚玉% La(OH)CO3-I/II % Ki Avg Ki
参比强度KI 50 50 3.81 3.84
50 50 3.87
参比强度KII 50 50 0.68 0.66
50 50 0.64

 

测试项目 刚玉% La2(CO3)3·4H2O % Ki 回收率%
La(OH)CO3-I 5 95 3.84 98
含量测试 5 95
La(OH)CO3-II 5 95 0.66 102
含量测试 5 95

 

6.5 内标法

 

通过配置系列已知相对含量为 xα1,xα2,xα3的标准样品,加入固定质量比xδ的内标物质(常用刚玉),测定特征衍射峰强度比与相对含量的线性关系:

 

 

在测试样品中加入相同质量比xδ的内标物质测试,根据其衍射峰强度比,由线性关系计算未知含量。内标法原理可简化表示为:

 

 

内标法可以消除基体效应的影响,具有精度高,曲线通用好等优势,是适用于待测样品数量较多、样品成分变化大或未知未知物相组成等情况的最好方法之一。

 

07. X射线衍射法用于碳酸镧定量方法学的项目优势

 

目前,我们已遵循USP 1225药典程序验证,中国药典9101 分析方法验证指导原则等相关法规要求,成功帮助近十家客户开发、建立并完成基于标准曲线法、K值法的碳酸镧定量方法学项目,助力药企客户加速产品研发与上市进程!

 

相关项目指标展示见下:

 

专属性

存在La(OH)CO3-I/II特征峰不受La2(CO3)3·4H2O及辅料(若有)干扰
准确度 晶型回收率80-120%
精密度 重复测试RSD小于10%
检出限 信噪比大于3/10
定量线 信噪比大于3/10
线性 标准曲线法中相关系数R> 0.95
耐用性

调整测试参数重复测试RSD小于10%