技术升级丨微谱密封性研究服务（上）

2021年08月17日

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微谱密封性研究服务团队，基于整个产品生命周期的研究思路，持续开展注射剂包装系统密封性研究，探索出一系列完全符合FDA要求的微生物学测试的条件设定，并紧跟国家药品监督管理局发布的一系列规范性文件，不断推进实验室更新与工艺技术迭代，打造专业领先的密封性研究。

微谱CCIT实验室在相关法规日益严格的行业背景下，持续推动实验室激光加工微孔技术深度突破，实现五大升级，3项专有技术：一种阳性样品微孔加工方法及其应用、一种光学计量阳性样品方法及应用、一种阳性样品裂纹孔加工方法及其应用——满足多材质的打孔和多材质的计量！

一、法规依据

国家药监局发布的《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》指出，容器密封完整性（container- closure integrity），是指包装系统防止内容物损失，微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（征求意见稿）》，都明确指出在产品工艺验证项下灭菌/无菌工艺验证中需要对包装系统密封性进行验证（container- closure integrity test，CCIT）。

二、密封性测试方法

包装密封性检查方法需进行适当的CCIT方法学验证，过程中需设立阴性及已知缺陷的阳性样品，用于确认CCIT方法能否满足测试要求。

CCIT阳性样品的制备方法有：激光加工微孔、毛细管制备、形式缺陷制备等。
激光加工微孔优势：接近真实的缺陷（如裂缝），且不需要引入外来物质，因此应用比较广泛。

三、密封性测试·激光微孔加工

激光热打孔是建立在菲涅尔吸收机制的基础上，材料吸收的激光能量转化为热量，吸收的热量是材料加热、熔融、汽化和产生的等离子体等过程。

激光微孔加工具有不需要额外的加工工具、加工速度快、表面密度小和可加工各种材料的优越性，同时其打孔过程中的热作用区域面积小、加工精度高和涉及领域多，因此激光在材料的微细加工上有着传统加工不可比拟的优势。

四、CCIT实验室五大升级与三项专有技术

目前，微谱密封性业务技术团队可以实现模制瓶、西林瓶、安瓿瓶、输液袋、塑料瓶等包装材质的激光微孔加工，随着技术的不断突破，现已拥有五大升级并拥有三项专有技术：一种阳性样品微孔加工方法及其应用、一种阳性样品裂纹孔加工方法及其应用、一种光学计量阳性样品方法及应用，满足多材质的打孔和计量！

1.激光升级

一种阳性样品微孔加工方法及其应用。

微谱实验室的微孔加工由纳米激光升级为亚皮秒激光，亚皮秒激光能以冲击钻探的方式完成微孔的加工，并保证孔的均匀性，同时实现多孔型的加工。

2.孔型升级

一种阳性样品裂纹孔加工方法及其应用。

目前的打孔加工方式可以分为“圆锥孔”和“裂纹孔”，“裂纹孔”的优势在于其几何形状和不规则的气流通道接近真实缺陷，微谱技术团队不断推进技术升级，目前可以实现玻璃材质阳性瓶的裂纹孔加工。如下所示：

3.计量升级

一种光学计量阳性样品方法及应用。

参考国内外相关指导原则中关于气体泄漏率和相对应的泄漏孔径尺寸的数据，具体数值会随产品包装、检测仪器、检测方法参数和测试样品制备等不同而变化。微谱针对不同材质和类型的包材开发不同的计量方式，确保孔径的准确唯一性。

正负压流量计

可以实现模制瓶、西林瓶、安瓿瓶、各类卡氏瓶、预罐封、预充式导管冲洗器、聚乙烯材质药用单剂量滴眼剂瓶以及带药液包材等的无损计量

光学3D计量

微谱创新引入光学超景深扩展3D技术，多光源的选择可以完成表面临摹的3D可视化技术和景深扩展3D重建，同时可消除传统滤光器带来的眩光。此外，亦可以测量其孔径大小，方便简洁，同时不会对阳性样品造成损伤和污染，确保各类密封性实验的顺利进行，不会对其结果产生影响。可对Pvc软袋、PP塑料输液瓶、TPE复合膜软袋、铝桶等实现无损计量。

例如，微谱实验室在遇到孔道的斜面比较粗糙的包材时，会根据材料的局部突出、阻挡同轴光的特性，采用环形光和环形测光作为主要光源。