包材相容性的历史来源、法规、指导原则及相关难点案例

2019年10月12日

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药包材相容性的历史来源

上世纪八九十年代，美国FDA收到有报告称在定量吸入器（MDI）的阀门密封件中检测到强致癌物多环芳香烃（PAHs）。这起事件引起了美国FDA的强烈重视，随后MDI的制造商就被要求提供PAHs的可提取物报告。接着，美国FDA开始关注橡胶硫化过程中产生的致癌物亚硝胺类化合物和致敏物2-巯基苯并噻唑（2-MBT）。再后来，业界开始逐渐对金属密封罐中的元素，及迁移进入聚合物袋的成分进行考察。这就是相容性的最早来源。

药包材相容性的法规和指导文件

为了鼓励企业更好的进行相容性研究，国内外监管机构发布了不少法规和指导原则。不得不提的是产品质量研究协会（PQRI）下的浸出物和可提取物研究小组，于2006年发布了经口鼻吸入制剂中安全评估阈值（SCT）和可提取物和浸出物研究的最佳实践，创新性的提出了0.15μg/天的SCT概念和分析评价阈值（AET）概念。国家食品药品监督管理总局也在2012年起相继发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》和《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》。

如何开展药包材相容性

药包材相容性包括可提取物、浸出物研究以及吸附研究。吸附研究即包装材料对产品中的活性成分或其他功能性辅料的影响，这部分数据可以通过产品的稳定性研究中得到。需要注意的是，对于生物制剂，还需要特别关注产品的不溶性微粒的变化情况，包装材料中的一些金属元素（W）以及玻璃和弹性体材质表面的硅油有可能对蛋白产生影响，导致蛋白产生凝聚从而使产品失活。

可提取研究

可提取物研究主要是在实验条件下对包装材料进行较苛刻的提取实验，以确定产品中潜在的浸出物。为了得到潜在的浸出物，提取溶剂和提取方式的选择尤为重要。对于一个溶液的提取性能，一般由它的pH值、离子强度和极性决定，因此在考虑提取溶剂时需要重点考虑产品的pH值和极性，需要注意的是离子强度对可提取是负增益的，但是可提取物的量一般很低，在ppm甚至ppb级别，因此离子强度对可提取物的量影响很小。

而对于提取方式，需要重点考虑产品的实际情况。对于安瓿瓶包装的小体积注射剂，通常产品是通过终端灭菌，终端灭菌是高温高湿的情况对包装材料的影响极为恶劣，因此在选择提取条件时可以考虑用湿热灭菌的方式进行。而对于西林瓶和橡胶塞组合的冻干粉制剂，选择震荡（模拟产品使用和运输过程中的颠簸）加加热的方式就非常合理。

选择了合适的提取溶剂和提取条件，分析的设备也极为关键。由于化合物的性质千变万化，没办法用一种手段来检测所有的可提取物，因此需要用不同的分析手段来检测可提取物。

通常对于元素分析，可以采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）来进行检测，灵敏度可达ppb甚至ppt级别；

对于有机化合物，可以通过超高效液相色谱仪-三重四极杆质谱仪（UPLC-MS/MS）和气相色谱仪-质谱仪（GC-MS）及顶空进样技术来检测。

随着科技的进步，越来越多的高灵敏仪器被研发和使用，因此不太推荐灵敏度较差的普通紫外检测器和单杆质谱仪等。高灵敏度的仪器也有助于我们对分析方法的开发和验证。

浸出物研究

浸出物研究主要是对浸出物进行趋势分析，需要注意的是，浸出物研究的方法必须经过全面的方法学。

浸出物研究建议是工艺验证后的批次。浸出物研究需要充分考虑产品的使用和储存方式，特别对于西林瓶加橡胶塞的组合，需要重点考虑药品和胶塞的接触方式。如安瓿瓶、卡式瓶和预灌封注射器等可以考虑平放（有时候也称侧放），而西林瓶加橡胶塞的组合、口服制剂瓶和塑料瓶等需要考虑正放和倒放的情况，特别对于表面有油墨和标签的产品，需要重点考虑放置条件下产品和它们接触的情况。

实际案例分析-脂肪乳注射液中元素和有机物的测定

脂肪乳注射液是用于胃肠外补充营养和能量的注射剂，成分极其复杂，通常包含有大豆油、卵磷脂和甘油。这些成分对仪器的干扰非常大，往往有很高的背景干扰，因此我们设计多种前处理方式来对脂肪乳注射液中的元素和有机物进行方法学研究。

a.元素的开发

前处理方式一

湿法消解，取样品约0.1g于50ml消解仪，加入适量硝酸，于130℃湿法消解2小时，前处理过程中发现溶液无法澄清，疑似大豆油无法消解干净。

前处理方式二

微波消解，取样品约0.1g于50ml消解仪，加入适量双氧水和硝酸，于130℃湿法消解2小时，冷却后再转入微波消解，消解完后溶液澄清。典型的易污染Al和Zn元素回收率在110%~122%之间，回收率良好。